角色选择是影响游戏体验的关键因素。但丁作为初始角色，拥有叛逆大剑、黑檀木和白象牙双枪，武器切换速度快且压制力强，适合新手玩家快速上手。他的生存能力较高，操作要求相对较低，综合性能均衡，能适应各种战斗场景。维吉尔作为但丁的哥哥，使用阎魔刀进行近战攻击，爆发伤害极高但缺乏二段跳能力，适合追求高输出的玩家。尼禄则继承了但丁的特点，使用绯红女皇和湛蓝玫瑰，近战与远程能力均衡，适合应对复杂战斗环境。
主角系列角色如Niko和Vergil拥有高机动性和连击能力，剑士系列角色擅长高速近战连击，枪手系列角色专注远程攻击，魔法师系列角色具备大范围元素攻击，坦克系列角色防御属性突出，辅助系列角色提供团队增益。不同系列角色定位清晰，玩家应根据自身偏好选择。但丁和维吉尔作为系统赠送的初始角色，在强度上已能满足大部分战斗需求，尤其是维吉尔作为物理队主C，其大范围次元斩技能在清图效率上表现优异。
平民玩家建议集中资源培养单一角色，避免因分散投入导致后期战力不足。但丁作为初始角色培养成本较低，维吉尔则需要通过抽卡获取，中氪玩家若开局抽到维吉尔可优先培养。红魂石作为关键资源主要用于解锁技能，需求量极大，因此选择适合自己操作习惯的角色能减少资源浪费。武器与角色绑定，不同武器搭配会产生不同战斗风格，初期建议专注主武器培养。
操作难度也是选择角色时不可忽视的因素。但丁技能衔接流畅，连招门槛较低，新手容易掌握基础连击如空中连击和旋刃华尔兹。维吉尔需要精准控制次元斩节奏，对操作要求较高。蕾蒂作为远程角色以灵活走位见长，适合喜欢保持距离输出的玩家。每个角色都有独特的技能树和天赋系统，例如但丁的魔人化状态能全面提升能力，维吉尔的连续次元斩需要特定操作才能触发最大伤害。
若追求高评分和华丽连击，可优先考虑但丁或维吉尔；偏好稳定输出则尼禄更为合适；喜欢团队协作的玩家可关注辅助型角色。游戏允许随时更换出战角色，因此初期选择不必过于纠结，随着游戏进程深入可逐步尝试不同角色。重点在于熟悉选定角色的技能机制和武器特性，通过合理搭配魔卡和符文来强化核心能力。角色强度固然重要，但契合个人操作习惯才能发挥最大战力。
