克苏鲁之脑是一个猩红主题的BOSS，击败后能让酒馆老板以昏迷男子的形式随机生成，此外还可以让陨石落地。在专家或是大师模式击败它，还获得混乱之脑这一强大饰品。就算到了游戏后期，仍然有很多玩家会选择佩戴该饰品。最常用的召唤方式是前往猩红之地，摧毁三个猩红之心。一旦第三个猩红之心被摧毁，克苏鲁之脑就会马上苏醒。第二种方法是用十五个椎骨和三十个毒粉，在猩红祭坛或是腐化祭坛处合成血腥脊柱，然后可用血腥脊柱进行召唤。
克苏鲁之脑有两个阶段，第一阶段，会有二十只飞眼怪与BOSS同时生成。飞眼怪会环绕BOSS飞行，并且冲向玩家。结束之后会回到BOSS身边，若中途受击则会提前返回。
当击败所有飞眼怪后，克苏鲁之脑会进入第二阶段，它将撕破前额叶，露出中心连接着血管的脉动的心脏。此时克苏鲁之脑可受到伤害和击退，它会在玩家周围频繁传送并主动试图冲撞玩家。在专家和大师模式中，第二阶段中在玩家周围会出现三个克苏鲁之脑的镜像，并同步克苏鲁之脑一起移动。
装备方面，武器可以装备迷你鲨、铂金弓、草剑和钉球。弹药选择火枪子弹或者小丑之箭，饰品装备一个二段跳即可。场地只需要地表或地下的多层平台，间隔十五格左右即可。因为这个BOSS对防御和机动性的要求不高，所以关键在于武器。
